Audio Artículo | Fissac Magazine | Número 13

La paradoja del hierro y su importancia en el cáncer y la función muscular

En el cáncer se produce una lucha por el sustrato energético entre las células cancerosas y las células sanas. Si las células sanas son competitivas metabólicamente y pueden “robar” alimento a las células tumorales, el…

La vida requiere de energía para hacerse paso. Las células de todos los organismos necesitan nutrientes para poder generar la energía necesaria que alimente la rueda de la vida. En un organismo sano, es la solidaridad entre cada una de las células que forman todos los tejidos y órganos la que posibilita el trasvase continuo de nutrientes, de manera que todas ellas pueden alimentarse, producir energía y seguir cumpliendo sus funciones vitales. Este equilibrio se rompe en una enfermedad como el cáncer. La solidaridad entre las células sanas da paso al egoísmo de las células tumorales.

Una batalla por el alimento

En el cáncer se produce una cruzada por el sustrato energético entre las células cancerosas y las células sanas del tejido donde se inicia la progresión tumoral. Nutrientes como la glucosa, la glutamina o el lactato pasan a ser piezas muy valiosas en esta competición energética. Este enfoque metabólico de la enfermedad ha hecho que la disputa por el alimento se convierta en una diana terapéutica con la que poder frenar el avance del tumor. Si las células sanas de los tejidos y las células del sistema inmunitario son competitivas metabólicamente y pueden “robar” alimento a las células tumorales, el crecimiento de estas últimas se podría enlentecer y los tratamientos principales tendrían el potencial de ser más eficaces. Y aquí aparece un nuevo actor que se suma a los que ya hemos tratado con anterioridad (en estos artículos hemos analizado el papel de la glucosa, el lactato o la glutamina en el cáncer): el hierro.

El hierro, pieza clave en el cáncer

Este mineral desempeña funciones cruciales en las células de todos los mamíferos. Muchas de las enzimas vitales involucradas en la respiración mitocondrial, la síntesis de ADN o el ciclo celular contienen hierro. Por lo tanto, el hierro es esencial para la replicación, el crecimiento celular y el metabolismo (1). El hierro regula directamente la biogénesis mitocondrial (1), lo que hace que las fábricas de energía de las células sean especialmente sensibles a la disponibilidad de hierro. Tanto la acumulación de hierro como la deficiencia de hierro son perjudiciales para las mitocondrias (2). La homeostasis del hierro celular es, por lo tanto, un proceso estrictamente regulado que involucra a una amplia variedad de proteínas responsables de su transporte (transferrina), captación por parte de la célula (receptor de transferrina TFR1), almacenamiento (ferritina) y exportación (ferroportina). Este control salta por los aires en una célula cancerosa, ya que, debido a su elevada actividad energética y replicativa, las demandas de hierro se elevan mucho y se trastocan las vías involucradas en su control. Muchos cánceres son adictos al hierro. Por ello, diversos estudios señalan que niveles altos de hierro podrían ser un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer (1,3). Las células cancerosas presentan alteraciones en la homeostasis del hierro, de manera que sus células captan una mayor cantidad de hierro (por lo tanto, presentan una mayor expresión del receptor de transferrina 1) (4) y reducen su exportación (inhibición de la ferroportina) (Figura 1).

Figura 1. Las células sanas expresan niveles bajos de transferrina y de receptor de transferrina (TFR1), mientras que tienen niveles altos de ferroportina, lo que hace que las células tengan un almacenamiento controlado de hierro lábil. Las células cancerosas por su parte muestran una mayor expresión de TFR1 y niveles bajos de ferroportina, lo que conduce a un mayor pool de hierro lábil (1).

Esta necesidad de obtener hierro de forma imperiosa hace que el resto de células no tenga suficiente hierro para desempeñar sus funciones de forma óptima. Esto ocurre por ejemplo con los macrófagos, células del sistema inmunitario que ven reducida su capacidad para utilizar el hierro porque las células tumorales captan el que hay disponible en el ambiente tumoral. El resultado es que los macrófagos generan menos especies reactivas de oxígeno y disminuyen su capacidad fagocítica, lo que se traduce en una menor capacidad de luchar contra las células tumorales (5). Por ello, la reducción en la disponibilidad de hierro en las células cancerosas se erige como una oportunidad terapéutica con la que reducir la agresividad del tumor. En un estudio publicado en Science, ratones con cáncer que fueron tratados para reducir sus niveles de hierro vieron aumentada su supervivencia (5). Es decir, disminuir la disponibilidad de hierro en el microambiente tumoral puede ser una estrategia para reducir la agresividad del tumor. 

La masa muscular, una nueva variable en la ecuación

El crecimiento del tumor se sostiene porque arrasa con todos los sistemas del organismo. Y aquí es donde aparece (de nuevo) un actor determinante en el cáncer: el músculo. El músculo y el tumor son dos entidades orgánicas con una elevada actividad metabólica, de manera que preservar la masa muscular durante la enfermedad sería algo así como poner un muro de contención al crecimiento y desarrollo del cáncer. Si el cáncer es muy agresivo, la batalla metabólica cae del lado del tumor, y los pacientes comienzan a perder masa muscular de forma muy rápida. De hecho, la prevalencia de caquexia (pérdida acelerada de masa y fuerza muscular, inflamación sistémica y deterioro multi-orgánico) alcanza el 80% en pacientes con cáncer en etapa avanzada y se estima que causa directamente al menos el 20% de todas las muertes relacionadas con el cáncer (6).

Y en el músculo, el hierro tiene un papel trascendental para mantener la altísima actividad metabólica. La cantidad de hierro que tengan las mitocondrias determina su capacidad para producir energía. Por ello, una deficiencia de hierro promueve disfunción mitocondrial. Así, al igual que ocurre con la prevalencia de caquexia, la deficiencia de hierro es muy común entre los pacientes con cáncer, sobre todo en aquellos en estadios avanzados y con mal pronóstico (7). El tumor secuestra el hierro con el fin de perpetuar su crecimiento.

¿Existe relación entre la deficiencia de hierro y la atrofia muscular?

Un estudio publicado recientemente ha investigado las implicaciones que tiene el hierro en la función muscular y mitocondrial (8). En una cohorte de pacientes con cáncer que presentaban pérdida de peso y anemia, los investigadores vieron que la proteína encargada de la importación de hierro dentro de la célula, la TFR1, estaba disminuida. Esto muestra una situación contraria a la que cabría esperar. En un escenario de deficiencia de hierro, las células normalmente deberían aumentar la importación de hierro dentro de la célula muscular a través de un aumento de TFR1. En los pacientes con cáncer ocurre lo contrario. La regulación del hierro está alterada.

¿Y qué consecuencias tiene para la masa muscular una menor disponibilidad de hierro? Para estudiar los mecanismos que subyacen a la relación entre los niveles de hierro y de masa muscular, los investigadores crearon un modelo de ratón con cáncer para que tuviera déficit de hierro. Resultado: los ratones comenzaron a perder masa muscular. Además, como era de esperar, la deficiencia de hierro aumentó la actividad de TFR1 en el hígado para garantizar el suministro necesario al órgano. Sin embargo, la actividad de TFR1 en el músculo descendió, lo que confirma que la regulación del metabolismo del hierro en el músculo se altera ante la presencia de un tumor.

En pacientes con caquexia se altera el metabolismo del hierro en el músculo

El cáncer induce por lo tanto un comportamiento paradójico en la regulación del hierro. En el músculo de ratones con cáncer se combinan las características típicas de la deficiencia de hierro (regulación positiva de IRP2, una proteína que debería aumentar la expresión de TFR1 para aumentar la importación de hierro, disminución de hierro mitocondrial y de la actividad oxidativa de las mitocondrias) con las de la sobrecarga de hierro (es decir, regulación negativa de TFR1 y aumento de ferritina en el citosol). Es decir, los músculos caquécticos secuestran el hierro intracelular en el citosol y no lo transfieren a la mitocondria. Pero es que, además, al mismo tiempo reducen su importación dentro de la célula a pesar de las elevadas necesidades de hierro que tienen las células musculares. Sería algo así como cuando un corredor necesita comer mucho para generar energía en sus músculos, pero la comida se queda almacenada en el estómago y no pasa al intestino, donde los nutrientes pasarían a la sangre. No puede seguir comiendo porque su estómago está lleno, pero tampoco absorbe nutrientes porque no pasa al intestino.

¿Por qué puede ocurrir esta situación? Esto podría deberse en parte por el estrés oxidativo generado por la enfermedad, lo que altera por completo el paso de hierro a la mitocondria. Sumado a esto, la deficiencia de hierro en combinación con el estrés oxidativo promueve un estado catabólico que se visualiza con el incremento de la fosforilación de AMPK. Si la mitocondria no tiene hierro disponible, reduce de forma significativa la producción de energía y se acelera la pérdida de masa muscular. Un combo destructivo para el músculo.

¿Qué ocurre si se suplementa con hierro?

Para responder a esta pregunta, los investigadores trataron a ratones con cáncer con carboximaltosa férrica (FeCM), un suplemento clínicamente probado que ingresa en las células independientemente de la expresión de TFR1. De forma sorprendente, las inyecciones intravenosas de FeCM dieron como resultado ratones más sanos (pelaje más suave y sin joroba), físicamente más activos, y con mayor tasa de supervivencia que aquellos que no se trataron con hierro (2 semanas de supervivencia los ratones sin tratamiento vs 4 semanas los ratones tratados con hierro). Además, los ratones que se suplementaron con hierro aumentaron su masa muscular y su fuerza (la fuerza medida con un test de prensión manual aumentó en tan solo 24 horas) y atenuaron la pérdida de peso característica de la enfermedad. Cabe destacar que la protección muscular inducida por hierro fue independiente del crecimiento del tumor, ya que la suplementación con hierro no alteró el volumen del tumor, algo que analizaremos en detalle más adelante.

¿Por qué se produjo esta mejora?

La suplementación con hierro aumentó la concentración de este mineral en las mitocondrias del músculo de los ratones, lo que hizo que mejorara la función mitocondrial. La suplementación restauró el metabolismo mitocondrial, lo que se visualiza con un incremento del contenido de ATP (producción de energía) y con una caída de la fosforilación de AMPK, es decir, desciende la actividad catabólica. En conjunto, estos datos indican que la suplementación con hierro en ratones con este tipo de tumor reduce el estrés energético y las vías catabólicas, lo que produce un aumento de la masa y función muscular. 

Además, la mejora de la función muscular también se vio en pacientes humanos. A pacientes con cáncer y anemia severa también se les trató con FeCM, y se vio cómo mejoraban la fuerza tan solo 3 días después de la inyección. A pesar de estos resultados tan prometedores, este es un estudio muy preliminar, sin grupo placebo y en un número limitado de pacientes, por lo que se necesita todavía más investigación para dilucidar si la suplementación con hierro en pacientes con cáncer mejora la fuerza y la función muscular. 

La suplementación con hierro no afectó al volumen tumoral

Una pregunta frecuente y razonada que suele surgir en el plano del ejercicio o la nutrición es cómo afecta por ejemplo el incremento de los niveles de lactato al desarrollo del tumor cuando se hace ejercicio (aquí contestamos a esta pregunta). De la misma manera, ¿cómo podría afectar la suplementación con hierro al volumen tumoral? En el estudio se vio que la protección muscular inducida por el incremento de la disponibilidad de hierro fue independiente del crecimiento del tumor, ya que la suplementación con hierro no alteró su volumen. Es más, la suplementación con hierro reguló a la baja la maquinaria de importación de hierro intratumoral en este tipo de cáncer (se debería estudiar el metabolismo de cada tumor antes de realizar cualquier intervención nutricional de estas características). Esto demuestra que, al igual que ocurre con la glucosa, el lactato o la glutamina, si el receptor final es el músculo, el tumor parece salir perdiendo en la disputa metabólica. Estos resultados deberían poner el foco en el músculo y en el ejercicio físico. La dirección hacia la que se dirigen los sustratos energéticos depende de las necesidades energéticas. Si el músculo está activo, una mayor cantidad de nutrientes irán hacia él, lo que restará la disponibilidad en el entorno tumoral.

Figura 2. La suplementación con hierro en ratones con cáncer incrementa el hierro en la mitocondria, aumentando la función y masa muscular (8).

Conclusiones

El cáncer es una enfermedad con un claro componente metabólico. Si comprendemos cuáles son las necesidades energéticas del tumor, podemos valorar sus potenciales puntos débiles. En este sentido, el hierro aparece como una pieza clave en su desarrollo. Las células tumorales secuestran el hierro para acelerar su crecimiento, lo que reduce su disponibilidad en el músculo y en las células del sistema inmunitario, acelerando la caquexia en estos pacientes.

Este nuevo estudio sugiere que la suplementación con hierro podría restaurar su disponibilidad en la mitocondria, mejorando su función y, con ello, la masa y función muscular. De nuevo, mantener la masa muscular se muestra como una estrategia vital para mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer. El músculo frena el avance del cáncer. Este nuevo enfoque refleja la necesidad de integrar fuerzas entre nutricionistas, entrenadores, oncólogos y fisioterapeutas. A la hora de llevar a cabo una estrategia de suplementación y un programa de entrenamiento, siempre será necesario el trabajo multidisciplinar entre cada uno de ellos.


Referencias:

1. Torti S V, Torti FM. Iron and cancer: more ore to be mined. Nat Rev Cancer [Internet]. 2013;13(5):342–55. Available from: https://doi.org/10.1038/nrc3495

2. Rensvold JW, Krautkramer KA, Dowell JA, Denu JM, Pagliarini DJ. Iron Deprivation Induces Transcriptional Regulation of Mitochondrial Biogenesis. J Biol Chem [Internet]. 2016 Sep 1;291(40):20827–37. Available from: https://doi.org/10.1074/jbc.M116.727701

3. Wu T, Sempos CT, Freudenheim JL, Muti P, Smit E. Serum iron, copper and zinc concentrations and risk of cancer mortality in US adults. Ann Epidemiol [Internet]. 2004;14(3):195–201. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1047279703001194

4. Daniels TR, Bernabeu E, Rodríguez JA, Patel S, Kozman M, Chiappetta DA, et al. The transferrin receptor and the targeted delivery of therapeutic agents against cancer. Biochim Biophys Acta – Gen Subj [Internet]. 2012;1820(3):291–317. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304416511001826

5. Yudan C, Jan R, Vaidotas K, Camille D, Ugur S, Majdi A, et al. Cancer cells deploy lipocalin-2 to collect limiting iron in leptomeningeal metastasis. Science (80- ) [Internet]. 2020 Jul 17;369(6501):276–82. Available from: https://doi.org/10.1126/science.aaz2193

6. Biswas AK, Acharyya S. Understanding cachexia in the context of metastatic progression. Nat Rev Cancer [Internet]. 2020; Available from: https://doi.org/10.1038/s41568-020-0251-4

7. Ludwig H, Müldür E, Endler G, Hübl W. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol [Internet]. 2013 Jul 1;24(7):1886–92. Available from: https://doi.org/10.1093/annonc/mdt118

8. Wyart E, Hsu MY, Sartori R, Mina E, Rausch V, Pierobon ES, et al. Iron supplementation is sufficient to rescue skeletal muscle mass and function in cancer cachexia. EMBO Rep [Internet]. 2022 Feb 24;n/a(n/a):e53746. Available from: https://doi.org/10.15252/embr.202153746