Fissac Magazine | Número 13

¿Qué aplicaciones tiene para el ejercicio físico el último descubrimiento premiado con el Nobel de Medicina?

¿Alguna vez te has preguntado por qué la comida picante, aun estando fría, te da sensación de quemazón en la boca?, o ¿por qué la hierbabuena te refresca la boca? Todas estas respuestas fisiológicas están…

Filosofía y fisiología de un descubrimiento revolucionario

El ser humano es el resultado de la presión evolutiva a la que nuestros antepasados se han expuesto durante millones de años. No obstante, es curioso observar las grandes diferencias que existen entre todos los mamíferos que habitan el planeta tierra, ya que hace mucho tiempo todos éramos el mismo ser, un reptil (está establecido que todos los mamíferos hemos evolucionado a partir de los reptiles). Esto no deja ser un reflejo de los diferentes procesos evolutivos que han sufrido las diferentes especies para adaptarse a los nuevos medios que les rodeaban. Hoy en día tan solo entendemos un 1% de todos los procesos biológicos que ocurren en el ser humano. Esto quiere decir que queda el 99%, o más, por descubrir. Dicho esto, parecería fácil realizar un descubrimiento relevante, pero, ¿cómo se descubre algo que no sabes que existe? ¿cómo lo buscas? Las personas que son capaces de alcanzar dicho hito, es decir, de pensar donde nadie ha pensado, de buscar algo que no sabes que existe, son las merecedores de un premio Nobel, y eso solo está al alcance de unos pocos científicos.

David Julius, fisiólogo de la Universidad de California y uno de los dos ganadores del premio Nobel de Medicina del año 2021, se planteó una pregunta muy sencilla, y que a la misma vez albergaba unos de los secretos más importantes de la biología moderna. ¿Por qué el picante produce sensación de quemazón en la boca, aumenta la temperatura corporal y la sudoración? Esta pregunta tan cotidiana, que quizás algunos de vosotros os hayáis planteado alguna vez, tiene una respuesta aparentemente muy sencilla. Para responderla, David Julius y su equipo empezaron a trabajar con la capsaicina, la molécula presente en las guindillas y los pimientos rojos. Gracias a esta molécula, descubrieron que existe un gen responsable de transmitir la señal de quemazón desde la boca al cerebro a través de un impulso nervioso. Así descubrieron el receptor de potencial transitorio vallinoide, el TRPV1(1). Resulta que la principal función de este receptor es transmitir la sensación de calor al cerebro. Como diría Steve Jobs, en ese preciso momento David Julius fue capaz de “conectar los puntos” y encontró una explicación fisiológica a esta pregunta tan común. Es decir, el picante produce “sensación de calor” porque es específico del receptor TRPV1, cuya principal función es detectar aumentos de temperatura en la boca. Este hito le hizo plantearse la siguiente pregunta: ¿Si hemos descubierto un receptor que explica esta función fisiológica, cuántos receptores más quedarán por descubrir?

Fue en ese momento cuando se puso a trabajar en entender cómo funciona el mentol en nuestro organismo. Todos hemos tomado alguna vez hierbabuena y hemos percibido una sensación de frescor en la boca. David Julius se hizo otra pregunta básica ¿existe un receptor parecido al TRPV1 capaz de explicar esa “falsa” percepción de frío que produce la hierbabuena? Lo que no sabía David Julius es que otro investigador, Ardem Patapoutian -segundo ganador de este premio Nobel-, estaba trabajando en paralelo para responder exactamente a la misma pregunta. Ambos, descubrieron a la vez que estos procesos fisiológicos están mediados por el receptor de potencial transitorio de la melastatina, el receptor TRPM8 (2,3). Estos investigadores, a pesar de haber hecho estos dos grandes descubrimientos, seguían planteándose la misma pregunta: ¿Si hemos descubierto un receptor que explica esta función fisiológica, cuántos receptores más quedan por descubrir? Lo que no sabían estos investigadores era que habían descubierto los canales de receptores de potencial transitorio, los canales TRP.

Unos años más tarde, Ardem Patapoutian y su equipo fueron capaces de ponerle nombre a los receptores capaces de percibir el dolor en nuestra piel, de la percepción del tacto, de hacernos conscientes de cuanto aire entra en nuestros pulmones, o de avisarnos de que tenemos que ir al baño. Patapoutian y su equipo descubrieron unos receptores similares a los canales TRP, los llamados Piezo1 y Piezo2 (4,5). 

¿Cómo funcionan los canales TRP?

Los receptores de potencial transitorio son canales iónicos que se expresan en todas las células de nuestro cuerpo. SÍ en TODAS. Esto es importante que lo retengas en tu mente para entender todo lo que viene a continuación. Parece ser que la función principal de estos canales es la de actuar como pequeños termómetros que regulan la temperatura corporal, y más importante, la percepción de la misma. A día de hoy existen 6 subfamilias y cerca de 28 miembros identificados (figura 1): familia vanilloide (e.g, TRPV1), familia melastatina (e.g., TRPM8), familia anquirina (e.g., TPRA1), familia policistina (e.g., TRPP3), familia mucolipina (e.g., TRPML1) y familia canónica (e.g., TRPC1). ¿Pero hasta qué punto son relevantes?

Figura 1. Canales TRP de mayor relevancia (6). Se puede observar qué rangos de temperatura y, qué ingredientes bioactivos los estimulan.

Un ejemplo que muestra claramente la relevancia de estos canales es el estudio del equipo de David Julius de 2007(7). En este estudio expusieron a ratones que no expresaban el receptor TRPM8 a unas plataformas de temperatura variable o temperatura fija. Estas plataformas estaban conectadas entre sí, dándole de esta forma la opción a los ratones de elegir en qué plataforma querían estar, si en la habitación de temperatura variable o en la habitación de temperatura termoneutral (30ºC; figura 2). Es importante aclarar que los ratones perciben la temperatura principalmente por las patas, de ahí que el suelo de la plataforma estuviera radiado. Pues bien, los ratones que no expresaban el gen TRPM8 pasaban el mismo tiempo en la habitación fría (en un rango de temperatura de 30ºC a 15ºC) que en la habitación termoneutral, mientras que los ratones que si expresaban este receptor pasaban más tiempo en la habitación termoneutral, evitando la exposición a la sala fría. Sin embargo, los autores observaron que, cuando la temperatura era muy muy fría (5ºC) o muy muy cálida (49ºC), los ratones que no tenían el gen TRPM8 eran capaces de percibir esa temperatura y, por lo tanto, elegían de forma deliberada pasar más tiempo en la habitación termoneutral (figura 2). Como muestra la figura 1, parece ser que hay diferentes tipos de canales TRP para percibir diferentes rangos de temperatura, lo que demuestra que las percepciones de temperatura, al menos en murinos y posiblemente en humanos, está explicada por más de un canal TRP.

Figura 2. Experimento realizado por el equipo de David Julius (7). TRPM8+/+ son ratones controles que sí expresan este gen. TRPM8-/- son ratones que no expresan este gen. 

Pero, ¿cuáles son las implicaciones clínicas de este descubrimiento? 

Cuando te quemas la mano con un mechero tienes el reflejo de quitarla, además de que percibes dolor. Si te pones hielo directamente en la piel, percibes que te estás quemando, y si te pasas con el tiempo de exposición, también percibes dolor. Esta sensación de dolor está explicada por una sobreestimulación de estos canales TRP junto a los receptores Piezo1 y 2. Gracias a esto, las compañías farmacéuticas han visto un filón para tratar numerosas enfermedades como el dolor crónico, la fibromialgia, el dolor neuropático, enfermedades reumáticas o inclusive el tratamiento de los ojos secos (ensayos clínicos en marcha) (8). Es decir, el desarrollo de fármacos agonistas de estos receptores puede dar lugar a una generación de pain killers, – como los opiáceos-, que podrán tratar estas enfermedades sin efectos secundarios. 

Además, recientemente han descubierto que las personas que presentan mutaciones en los genes TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPA1 presentan varios síndromes como la cistinosis nefropática, el síndrome de dolor episódico, el síndrome de Olmsted, o la neuropatía motora y sensorial hereditaria (enfermedades relacionadas con el dolor) (9). Por estos motivos, los descubridores de los canales TRP, Piezo1 y 2, han ganado el premio Nobel en el área de Medicina.

Los canales TRP pueden ser claves en el rendimiento deportivo

La evidencia científica disponible sobre el rol de estos canales en el rendimiento deportivo es prácticamente inexistente o la que hay es muy preliminar. Dicho esto, parece ser que estos canales están involucrados en dos posibles procesos fisiológicos: la capacidad del ser humano de correr hasta la extenuación y en la regulación de los calambres que se sufren durante el ejercicio.

Como bien hemos dicho, la principal función de estos canales es la de mandar al cerebro señales sobre la temperatura a la que está expuesto cada órgano. No existe evidencia que demuestre que la estimulación directa de estos receptores mejore el rendimiento deportivo, pero ojo, lo que sí sabemos es que aquellas personas que disipan más calor durante el ejercicio corren más y toleran más fatiga (10). Con esta premisa en mente, hay varios estudios donde usan parches cutáneos de capsaicina que los adhieren al pecho o espalda de los atletas. En estos estudios observaron que aquellas personas que usan estos parches tienen una mayor capacidad cardiorrespiratoria, empiezan a sudar antes y tienen un menor aumento de la temperatura interna (11). Hoy en día sabemos que la capsaicina estimula los TRPV1 y que estos TRPV1 están expresados en la piel. ¿Es a través de la estimulación de los TRPV1 cutáneos el mecanismo por el cual estos parches de capsaicina mejoran el rendimiento? La respuesta a esta pregunta es: nadie lo ha demostrado, pero si tuviese que apostar dinero, diría que sí. 

Hay algo que no había mencionado, y es que estos canales son dependientes de calcio. Como bien sabes, el calcio es vital para la contracción muscular, y por lo tanto estos canales deberían ser vitales durante el ejercicio, ¿no? Todos los que hemos hecho ejercicio de forma prolongada alguna vez hemos experimentado este tipo de calambres. Pues bien, parece ser que históricamente se recomendaba el consumo de capsinoides, shogaol, cinmaldehído y/o gingerol para combatir calambres en los pies durante el ejercicio físico. Recientemente, se han publicado dos ensayos clínicos donde demuestran que el uso de estos compuestos disminuye la susceptibilidad de sufrir calambres en los gemelos (12) y en el tríceps sural (13). Esto sugiere que estos canales son vitales en estos procesos fisiológicos. Pero, si estos canales son dependientes del calcio, deben estar involucrados en procesos fisiológicos más importantes. ¿Qué podemos aprender de los estudios en animales? 

Pues resulta que el canal TPRV2 es un canal clave en el uso del calcio por las células estriadas del corazón. Teniendo esto en mente, un grupo de investigación de la Universidad de Cincinnati en EEUU creó unos ratones que no expresaban dicho gen (TRPV2-/-) (14). Cuando estos ratones eran obligados a correr en un tapiz rodante, ellos se paraban en seco. Es decir, no podían tolerar el ejercicio físico y, además presentaban un comportamiento bastante sedentario. Más específicamente, vieron que estos ratones tenían problemas cardiacos, y si los exponían al ejercicio de forma forzosa su función cardiaca se deterioraba. Otro interesante canal es el TRPC1, cuya función es la de introducir calcio dentro de la célula. Al parecer los ratones que no expresan el gen TRPC1 (TRPC1-/-) ganan menos grasa y sus niveles de glucosa aumentan menos en comparación con ratones controles cuando ambos se exponen a una dieta alta grasas y se exponen a un programa de entrenamiento. Además, estos ratones (TRPC1-/-) acumularon menos grasa visceral y expresaban menos marcadores de autofagia y apoptosis celular en el tejido adiposo blanco (15). En resumen, este estudio demuestra que aquellos ratones que no tienen este gen y hacen ejercicio están protegidos frente los efectos perjudiciales que podría tener una dieta alta en grasas, sugiriendo que estos canales están involucrados en procesos fisiopatológicos. Este estudio pone de manifiesto que este canal podría estar involucrado en el rendimiento deportivo y en enfermedades cardiometabólicas. Esto último abre la posibilidad de que se desarrollen una nueva generación de fármacos específicos para la inhibición de la entrada de calcio en los adipocitos, lo que podría ser un proceso fisiológico clave para combatir la obesidad y la diabetes tipo 2. 

Conclusiones, futuras líneas y reflexión

Esta historia es un claro ejemplo de cómo una pregunta tan sencilla y cotidiana puede derivar en nuevos tratamientos para curar enfermedades tan importantes en nuestras vidas. Este es el comienzo de una larga vida para los canales TRP, cuya principal función es la de hacernos percibir a qué temperatura estamos expuestos. 

Además, este trabajo abre posibles líneas de investigación. Un claro ejemplo es entender el rol de estos canales durante el ejercicio físico: ¿cómo de importante son estos canales en el ejercicio físico? ¿qué estrategias nutricionales o deportivas podemos implementar para mejorar el rendimiento? ¿hasta qué punto se pueden desarrollar agonistas de estos canales para que inhiban la percepción de dolor/fatiga durante el ejercicio, y así rendir más? ¿en qué medida el uso de estos agonistas no pueden ser un arma de doble filo? Y un sinfín de preguntas más…

Desde mi punto de vista, esta historia nos enseña que como profesionales y como estudiantes hay que hacerse preguntas continuamente, hay que desarrollar un pensamiento crítico, hay que cuestionarlo todo, siempre desde el respeto y la humildad. Esta actitud nos va a permitir plantear preguntas de interés social y científico, y poder aportar un granito de arena para mejorar la sociedad en la que nos encontramos.


Referencias:

  1. Liao M, Cao E, Julius D, Cheng Y. Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy. Nature. 2013 Dec;504(7478):107–12. 
  2. Dhaka A, Murray AN, Mathur J, Earley TJ, Petrus MJ, Patapoutian A. TRPM8 Is Required for Cold Sensation in Mice. Neuron. 2007;54(3):371–8. 
  3. Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, Tsuruda PR, Basbaum AI, Stucky CL, et al. The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Nature. 2007;448(7150):204–8. 
  4. Nonomura K, Woo S-H, Chang RB, Gillich A, Qiu Z, Francisco AG, et al. Piezo2 senses airway stretch and mediates lung inflation-induced apnoea. Nature. 2017 Jan;541(7636):176–81. 
  5. Saotome K, Murthy SE, Kefauver JM, Whitwam T, Patapoutian A, Ward AB. Structure of the mechanically activated ion channel Piezo1. Nature. 2018 Feb;554(7693):481–6. 
  6. Ferrandiz-Huertas C, Mathivanan S, Wolf CJ, Devesa I, Ferrer-Montiel A. Trafficking of Thermo TRP channels. Membranes. 2014;4(3):525–64. 
  7. Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, Tsuruda PR, Basbaum AI, Stucky CL, et al. The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Nature. 2007;448(7150):204–8. 
  8. Weyer-Menkhoff I, Lötsch J. Human pharmacological approaches to TRP-ion-channel-based analgesic drug development. Drug Discovery Today. 2018;00(00). 
  9. Weyer-Menkhoff I, Lötsch J. Human pharmacological approaches to TRP-ion-channel-based analgesic drug development. Drug Discovery Today. 2018;00(00). 
  10. Ferrandiz-Huertas C, Mathivanan S, Wolf CJ, Devesa I, Ferrer-Montiel A. Trafficking of Thermo TRP channels. Membranes. 2014;4(3):525–64. 
  11. Botonis PG, Miliotis PG, Kounalakis SN, Koskolou MD, Geladas ND. Thermoregulatory and cardiovasculareffects of capsaicin application on human skin during dynamic exercise to temperate and warm conditions. Physiological Reports. 2019;7(24):1–11. 
  12. Behringer M, Nowak S, Leyendecker J, Mester J. Effects of TRPV1 and TRPA1 activators on the cramp threshold frequency: a randomized, double-blind placebo-controlled trial. European Journal of Applied Physiology. 2017;117(8):1641–7. 
  13. Craighead DH, Shank SW, Gottschall JS, Passe DH, Murray B, Alexander LM, et al. Ingestion of transient receptor potential channel agonists attenuates exercise-induced muscle cramps. Muscle & nerve. 2017;56(3):379–85. 
  14. Naticchioni M, Karani R, Smith MA, Onusko E, Robbins N, Jiang M, et al. Transient receptor potential vanilloid 2 regulates myocardial response to exercise. PLoS ONE. 2015;10(9):1–15. 
  15. Krout D, Schaar A, Sun Y, Sukumaran P, Roemmich JN, Singh BB, et al. The TRPC1 Ca2+-permeable channel inhibits exerciseinduced protection against high-fat diet-induced obesity and type II diabetes. Journal of Biological Chemistry. 2017;292(50):20799–807.