Fissac Magazine | Número 13

Síndrome del Ovario Poliquístico: una perspectiva global

Es común pensar que el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) está causado por los malos hábitos de vida de las mujeres, aunque ahora sabemos que esto es una equivocación. El SOP es un síndrome con…

Introducción

En el siglo V a.C., Hipócrates de Cos (460 a.C. – 370 a.C.) ya observó que había “mujeres que no menstruaban, que tenían problemas para quedarse embarazadas y que presentaban un aspecto masculino y robusto”. Desde entonces (sobre todo a partir del siglo XVII) son numerosos los registros históricos en los que se describen casos de mujeres con cambios morfológicos en los ovarios junto a manifestaciones hiperandrogénicas. De todos estos registros, el artículo publicado en febrero de 1935 en la revista “American Journal of Obstetrics and Ginecology” por Irving Freiler Stein y Michael Leventhal se considera uno de los más importantes, ya que por primera vez describen una triada clínica (hirsutismo, presencia de alteraciones morfológicas en los ovarios y disfunciones menstruales) que ha servido de punto de partida para, posteriormente, describir el cuadro que actualmente llamamos Síndrome del Ovario Poliquístico (SOP) (1).

En aquel artículo, los Dres. Stein y Leventhal describían los hallazgos de siete pacientes en los que observaron cambios morfológicos en los ovarios y los asociaron a alteraciones menstruales (principalmente amenorrea), subfertilidad e hiperandrogenismo. Además, también observaron (y les pareció relevante) que tres de las siete pacientes estudiadas presentaran obesidad. Desde entonces, el interés sobre el tema ha tenido un crecimiento exponencial: entre 1950 y 2000 se publicaron 8.000 artículos sobre el tema, y en el periodo de 15 años entre el 2001 y 2015 se registraron más de 20.000 publicaciones (2).

Definición del SOP

El SOP es un desorden endocrino-metabólico muy complejo que afecta a un gran número de mujeres en edad reproductiva, aunque también se han descrito casos de SOP durante el climaterio y la menopausia. Aunque la prevalencia en estas etapas postreproductivas es muy baja, nos aporta una idea importante: a pesar de que el SOP es la principal causa de infertilidad por anovulación, este no es un desorden exclusivamente reproductivo.

La definición del SOP no está libre de controversia y existen diferentes criterios diagnósticos para determinar la presencia del SOP en mujeres. En 1990, el National Institute of Health (NIH) estableció los criterios que han servido de punto de partida para las consiguientes evoluciones del concepto de SOP. En ellos se establecía que, tras descartar patologías que pueden provocar manifestaciones similares (hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing, etc.), los criterios para diagnosticar el SOP debían ser: anovulación (amenorrea u oligoamenorrea con sangrados anovulatorios) y la presencia de hiperandrogenismo clínico (hirsutismo, acné, alopecia androgénica) o bioquímico (niveles elevados de andrógenos en sangre) (3).

En el año 2003, la ESHRE y la ASRM (European Society for Human Reproduction and Embriology/American Society for Reproductive Medicine) se reunían en Rotterdam para revisar lo acordado en 1990 y decidieron añadir una morfología concreta del ovario como criterio diagnóstico. Además, añadieron una idea importante: la mujer debía cumplir dos de los tres criterios acordados para el diagnóstico de SOP (oligoanovulación, hiperandrogenismo clínico o bioquímico, ovario poliquístico) (3). Los criterios de Rotterdam son ampliamente utilizados y pueden conducirnos a diagnosticar un SOP por error. En una de sus posibles combinaciones, puede ocurrir que la mujer presente ovarios de apariencia poliquística y alteraciones en el ciclo menstrual pero no presente hiperandrogenismo. Por ello, este cuadro podría coincidir perfectamente con una transición de o hacia una amenorrea hipotalámica funcional en que la mujer presente oligomenorrea o amenorrea y ovarios de apariencia poliquística como consecuencia de ese “freno” del eje gonadal. La amenorrea hipotalámica funcional y el SOP se confunden constantemente por el uso de los criterios de Rotterdam sin la condición innegociable de indagar en la historia clínica de la paciente. Por ello, en 2006 la AES (Androgen Excess Society) decidió que para diagnosticar un SOP además de los criterios de Rotterdam 2003 era imprescindible presentar hiperandrogenismo, ya sea mediante manifestaciones físicas o evidenciado en analítica sanguínea (3). Dada la disparidad de criterios diagnósticos clínicos y bioquímicos, junto a la diversidad interpoblacional que es objeto de estudio, se dan datos epidemiológicos variables. A pesar de ello, se cree que el SOP puede afectar a alrededor del 6-12% de mujeres en edad fértil.

Muchos nombres para un síndrome heterogéneo 

En un inicio, el SOP también era nombrado como Síndrome de Stein y Leventhal o como Patología del Ovario Poliquístico (POP), usados indistintamente en la literatura hasta 1970, fecha en la que el nombre de Síndrome de Stein y Leventhal empezó a entrar en desuso hasta 1980, cuando este nombre pasó a ser casi irrelevante. Los nombres de SOP y POP estuvieron presentes en la literatura de manera similar hasta 1990, en que se impuso el nombre de SOP (2). 

Las siglas SOP nos pueden llevar a pensar que todas las mujeres con este diagnóstico van a presentar ovarios de apariencia poliquística. Hoy en día sabemos que no es así. Por eso, actualmente el nombre de este síndrome sigue estando en revisión. La nueva nomenclatura propuesta es bastante más representativa de la alteración: Hiperandrogenismo ovárico funcional o Anovulación crónica hiperandrogénica. De todas formas, tampoco en todas las mujeres con SOP los ciclos son anovulatorios ni tienen una participación exclusivamente ovárica, por lo que elegir un nombre que refleje todos los fenotipos del SOP es una tarea ardua debido a la gran complejidad y diversidad de variables de este síndrome.

Las manifestaciones del SOP 

El fenotipo del SOP puede variar a lo largo de la vida de la mujer. Tal como hemos comentado, se puede presentar de múltiples maneras, siendo el hiperandrogenismo clínico o bioquímico, las alteraciones en el ciclo menstrual y los cambios morfológicos en los ovarios las características clínicas más importantes. Además, en los casos en los que, tal como desarrollaremos más adelante, esté presente el desorden metabólico, puede existir una mayor predisposición a desarrollar diabetes, enfermedades cardiovasculares, hígado graso, apneas del sueño, dislipemias, etc. A continuación, describimos las manifestaciones más comunes del SOP:

Hiperandrogenismo clínico: las manifestaciones físicas del hiperandrogenismo en mujeres con SOP son, principalmente la alopecia androgénica, el hirsutismo y el acné (4). Puede ser importante destacar que el SOP no es un desorden exclusivamente reproductivo o metabólico, sino que puede afectar también a otras esferas de la salud de la mujer. Observar el SOP con una mirada extra-reproductiva es fundamental para evitar el reduccionismo en su análisis (se debe evitar el pensamiento de: “si no afecta a la reproducción no importa”) y posterior abordaje terapéutico. 

Hiperandrogenismo bioquímico: el hiperandrogenismo bioquímico está definido por un aumento de los niveles de andrógenos en sangre (4). Entre pacientes diagnosticadas de SOP, la presencia de esta característica clínica es elevada, aunque al igual que ocurre con el hiperandrogenismo clínico, puede tener una relación inversa con la edad. Las analíticas de sangre son una herramienta muy útil para el diagnóstico del SOP gracias a la posibilidad de medir los niveles de gonadotropinas (LH y FSH) y de diferentes andrógenos (testosterona libre, DHEA-S, androstenediona). En cualquier caso, se debe evitar una mirada exclusivamente bioquímica (puede existir SOP con hiperandrogenismo clínico sin un hiperandrogenismo bioquímico muy evidente).

Alteraciones menstruales: las mujeres con SOP pueden presentar ciclos irregulares, comúnmente asociados a ciclos de más de 35 días, y pueden pasar por periodos de amenorrea (4). Asimismo, las mujeres con SOP pueden presentar sangrados, sin ser menstruaciones. El sangrado menstrual para que se considere menstruación debe estar precedido de una ovulación. Cuando esta no se produce, el cuerpo lúteo no produce progesterona y se prolonga la estimulación estrogénica del endometrio con la consiguiente proliferación excesiva del tejido endometrial, y con sangrados irregulares. Estos se conocen como sangrados anovulatorios o sangrados “por saturación” (la capacidad del endometrio se ve sobrepasada y este se desprende por gravedad) (5).

Determinar la ovulación puede ser importante más allá de los procesos relacionados con la fertilidad: un ambiente estrogénico y proliferativo sin ovulación (niveles bajos de progesterona) podría suponer, con el paso de los años, un mayor riesgo de desórdenes hiperproliferativos como endometriosis, miomas o cáncer.

Ovario poliquístico: la imagen ecográfica compatible con ovario de apariencia poliquística no es suficiente para hacer el diagnóstico de SOP. Una o dos de cada diez mujeres sin hiperandrogenismo y con ciclos menstruales sanos presenta mediante ecografía ovario de apariencia poliquística. La ecografía es la “foto” de un momento determinado del ciclo menstrual, por lo tanto, podría coincidir, por ejemplo, la imagen en un momento donde la cohorte de folículos sea muy grande y parecer que estamos delante de un ovario poliquístico. En un ovario de apariencia poliquística se deben observar mediante ecografía transvaginal más de 12 folículos de entre 2-9 mm de tamaño y un volumen ovárico aumentado (>10 ml en ecografía transvaginal) (4).

Tabla 1. Fenotipos clínicos del síndrome de ovario poliquístico y criterios clínicos de cada uno de ellos.

¿Es el SOP una ventaja evolutiva?

El SOP es un viejo conocido que ha acompañado a una gran cantidad de mujeres a lo largo de la historia. Es probable que el SOP se originara en el paleolítico, una época donde la escasez de alimentos con largos períodos de ayuno formaba parte del ambiente en el que vivíamos los humanos. Este exposoma metabólicamente estresante precisaba de mecanismos que favorecieran la supervivencia: ovular pocas veces al año implicaba una menor probabilidad de embarazo y, por lo tanto, de muerte. Esta subfertilidad pudo otorgar a las mujeres nómadas con SOP una ventaja en favor de la supervivencia (6). 

Además, como desarrollaremos más adelante, el SOP comúnmente se asocia a la resistencia a la insulina, lo que podría favorecer la capacidad de almacenamiento de energía en forma de grasa corporal. Estas adaptaciones podrían haber sido una ventaja evolutiva en periodos de escasez de energía. Nuestros genes paleolíticos nos siguen acompañando, y lo que antiguamente nos proporcionaba beneficios, actualmente, en un contexto de sobreabundancia podría tener consecuencias no deseables (6). De todas formas, tal como hemos comentado, el SOP es una alteración muy heterogénea. No todas las mujeres con el genotipo de SOP presentan resistencia a la insulina, ni todas presentan ciclos anovulatorios, por lo que nos hace pensar que existe mucha variabilidad genética en las mujeres con SOP. 

Fisiopatología del SOP

La fisiopatología del SOP es compleja, aunque se identifican dos tipos de alteraciones determinantes, posiblemente interrelacionadas: 

Alteración en el eje gonadal y adrenal: en el SOP se ha descrito pulso acelerado en la producción hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Como consecuencia, la hipófisis libera una cantidad aumentada de hormona luteinizante (LH) y una cantidad dentro de la normalidad o disminuida de hormona foliculoestimulante (FSH). Todo ello provoca alteraciones en la foliculogénesis y los consecuentes efectos en el ciclo menstrual, principalmente amenorrea, cambios en la duración del ciclo y sangrados anovulatorios. A su vez, la ausencia de ovulación, y la consecuente menor producción de progesterona, también puede retroalimentar esta alteración en la velocidad del pulso de GnRH, ya que la progesterona tiene un efecto ralentizador del pulso, favoreciendo la producción de FSH respecto a la LH (7).

A nivel de los ovarios, esta producción anómala de gonadotropinas se asocia a una mayor actividad de las células Teca de los folículos, dando lugar a una mayor producción de andrógenos (7).

Aunque en las mujeres con SOP los ovarios son la principal fuente de andrógenos, las glándulas suprarrenales también pueden tener un papel relevante en la creación del contexto hiperandrogénico. A pesar de que, actualmente, se está lejos de poder establecer un porcentaje, algunos estudios apuntan que hasta el 50% de las mujeres con SOP pueden tener una excesiva producción de andrógenos en las glándulas suprarrenales. Se sospecha que puede existir una anormal producción de andrógenos en la zona reticularis de las glándulas suprarrenales como respuesta a la estimulación de la hormona adrenocorticótropa (ACTH), ya que esta aparentemente no siempre se encuentra aumentada (8).

Alteración en la esteroidogénesis y foliculogénesis ovárica: se ha observado una actividad aumentada del citocromo P450c17, una enzima central para la síntesis de andrógenos a nivel ovárico y suprarrenal, con el consiguiente aumento de los niveles de andrógenos. Este ambiente hiperandrogénico, junto a los cambios en el equilibrio entre LH y FSH, parece que puede interferir en la foliculogénesis, provocando el secuestro de los folículos en su proceso de desarrollo, que no consiguen madurar más allá del folículo preantral. Esto provoca los cambios morfológicos en los ovarios que actualmente llamamos “ovario poliquístico” (9). 

Figura 1. Esquema de la fisiopatología del SOP.

Papel de los trastornos metabólicos en el SOP

Desde el s. XVIII, se viene observando la relación entre aumento de grasa visceral, alteraciones metabólicas y manifestaciones de hiperandrogenismo, lo que llevó a estudiar la relación entre el SOP y la resistencia a la insulina. Entre el 70-80% de los casos de mujeres con SOP se encuentra resistencia a la insulina y entre el 30% y el 50% presentan obesidad (10). Tanto la hiperinsulinemia como una excesiva acumulación de tejido adiposo pueden tener un papel central en el desarrollo y evolución del SOP.

El incremento crónico de los niveles de insulina puede estar interrelacionado con el hiperandrogenismo bidireccionalmente:

  • En primer lugar, la hiperinsulinemia puede estimular la producción de LH e incrementar la actividad de la enzima P450c17 tanto en el ovario como en las glándulas suprarrenales. Además, se relaciona con una menor producción hepática de proteínas transportadoras de hormonas sexuales (SHBG), lo que puede incrementar la cantidad de andrógenos libres (activos) (11).
  • En segundo lugar, el ambiente hiperandrogénico se relaciona con un incremento en la resistencia a la insulina en el tejido muscular, provocando una peor capacidad para captar glucosa (12).

Por otro lado, el exceso de tejido adiposo también puede participar en la fisiopatología del SOP a través de mecanismos bidireccionales (13):

  • El exceso de tejido adiposo visceral produce un incremento en la producción de citocinas inflamatorias que pueden interferir en la captación de glucosa (empeorar la resistencia a la insulina).
  • En mujeres con SOP puede existir una mayor actividad de la 5α-reductasa en el tejido adiposo, una enzima clave para la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), una hormona con mayor actividad androgénica.
Figura 2. Hipótesis que explica la interacción entre el SOP y la adiposidad abdominal. Esta interacción es el resultado de un círculo vicioso (representado por las flechas continuas): el exceso de andrógenos favorece el depósito abdominal de grasa corporal, y la grasa visceral facilita el exceso de andrógenos de origen ovárico y/o suprarrenal por los efectos directos (flecha discontinua) de varios procesos autocrinos, mediadores paracrinos y endocrinos, o indirectamente por la inducción de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo.

Jean Vague, profesor de la Universidad de Marsella y médico, para referirse a la acumulación de grasa a nivel abdominal típica de muchas mujeres con SOP, acuñó el término “obesidad androide”. Este tipo de distribución de la grasa se asocia con un mayor riesgo cardiovascular y metabólico. Por ello, se ha llegado a plantear si realmente el SOP, en parte, no será un tipo de síndrome metabólico exclusivo de las mujeres. 

La Trinidad endocrina: SOP, resistencia a la insulina y obesidad

Existe una creencia, muy extendida en la sociedad y entre la comunidad sanitaria, sobre el vínculo entre el SOP, la resistencia a la insulina y la obesidad. Nosotros, por el contrario, pensamos que, para comprender la complejidad del SOP, es interesante ampliar lo máximo posible la mirada sobre este tema para evitar la creación de dogmas.

De todas las mujeres con SOP, el 30% no presenta resistencia a la insulina y no se observa una mayor prevalencia de alteraciones metabólicas a largo plazo (14). Por lo tanto, aunque estamos convencidos de los beneficios del tratamiento centrado en el desorden metabólico sobre el control y evolución del SOP, no todas las mujeres con SOP se van a beneficiar de una manera determinante de este enfoque.

Algo similar ocurre con la interrelación entre la obesidad, la resistencia a la insulina y el SOP. La resistencia a la insulina está presente en una de cada tres mujeres con SOP sin obesidad (15). Es decir, las mujeres delgadas con SOP también pueden presentar resistencia a la insulina, por lo que la obesidad podría ser un factor añadido, pero no la causa de la alteración metabólica y mucho menos del SOP. Es más, creemos que, en mujeres con SOP con desorden metabólico, es común que algunas manifestaciones clínicas del SOP puedan mejorar gracias a los tratamientos actuales (combinación de estilo de vida, fármacos y suplementos nutricionales), sin que se produzcan cambios muy significativos en el peso corporal.

¿SOP metabólico vs. SOP suprarrenal?

En la divulgación en redes sociales (y también en algunos ámbitos académicos), es común que se asocie la hiperproducción de andrógenos en las glándulas suprarrenales con los casos de mujeres delgadas sin resistencia a la insulina, creando una clasificación que distingue el “SOP de origen metabólico” y el “SOP de origen suprarrenal”. Nosotros pensamos que la mayoría de mujeres con SOP sin desorden metabólico producen un exceso de andrógenos en las glándulas suprarrenales, pero no todas las mujeres con una excesiva producción de andrógenos en las adrenales presentan un óptimo estado metabólico. Por lo tanto, creemos necesario evitar la dicotomía entre “SOP metabólico” y “SOP suprarrenal”. 

Pensando en la práctica clínica creemos que, con los conocimientos actuales, la clasificación más acertada podría ser la diferenciación entre “SOP asociado a disfunción metabólica” y el “SOP no asociado a disfunción metabólica”. 

El SOP y nuestro viaje personal 

Para nosotros el estudio del SOP ha sido un viaje intelectual complementado con golpes de realidad en nuestra práctica clínica. Empezamos mirando el SOP como si fuera un síndrome causado por los malos hábitos de vida de las mujeres que lo padecían y, años más tarde, estamos totalmente convencidos de nuestra equivocación. Actualmente pensamos que el SOP es un síndrome con una importante base genética, con una fisiopatología compleja y multifactorial, y que debe ser analizado con detalle caso por caso de manera individual. Estamos convencidos de los beneficios del estilo de vida como herramienta terapéutica para amortiguar los síntomas y evolución del síndrome, pero en ningún caso pensamos que sea el reflejo de unos malos hábitos. Creemos necesario reconocer el esfuerzo de tantísimas mujeres con SOP cuyos hábitos de vida son, en muchas ocasiones, excepcionales y que reciben diariamente información que les culpabiliza de su situación.


Referencias:

1. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 1935;29(2):181–91. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002937815306426

2. Azziz R, Adashi EY. Stein and Leventhal: 80 years on. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2016 Feb 1;214(2):247.e1-247.e11. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.12.013

3. Priya M, Nanthini A, Bini K. Polycystic ovary syndrome: An updated review. Int J Heal Allied Sci. (4 UL-https://www.ijhas.in/article.asp?issn=2278-344X;year=2019;volume=8;issue=4;spage=229;epage=235;aulast=Priya;t=5):229 OP-235 VO – 8. 

4. Maharaj S, Amod A. Polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Metab Diabetes South Africa. 2009;14(2):86–95. 

5. Sweet MG, Schmidt-Dalton TA, Weiss PM, Madsen KP. Evaluation and management of abnormal uterine bleeding in premenopausal women. Am Fam Physician. 2012;85(1):35–43. 

6. Dumesic DA, Abbott DH, Sanchita S, Chazenbalk GD. Endocrine–metabolic dysfunction in polycystic ovary syndrome: An evolutionary perspective. Curr Opin Endocr Metab Res. 2020;12:41–8. 

7. Yau TT, Ng NY, Cheung LP, Ma RC. Polycystic ovary syndrome: a common reproductive syndrome with long-term metabolic consequences. Hong Kong Med J. 2017;23(6):622–34. 

8. Carmina E. Ovarian and adrenal hyperandrogenism. Ann N Y Acad Sci. 2006;1092(1):130–7. 

9. Sander VA, Hapon MB, Sícaro L, Lombardi EP, Jahn GA, Motta AB. Alterations of folliculogenesis in women with polycystic ovary syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol. 2011;124(1–2):58–64. 

10. Sachdeva G, Gainder S, Suri V, Sachdeva N, Chopra S. Obese and non-obese polycystic ovarian syndrome: Comparison of clinical, metabolic, hormonal parameters, and their differential response to clomiphene. Indian J Endocrinol Metab. 2019;23(2):257. 

11. Panidis D, Tziomalos K, Misichronis G, Papadakis E, Betsas G, Katsikis I, et al. Insulin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of polycystic ovary syndrome: a prospective study. Hum Reprod. 2012;27(2):541–9. 

12. Navarro G, Allard C, Xu W, Mauvais‐Jarvis F. The role of androgens in metabolism, obesity, and diabetes in males and females. Obesity. 2015;23(4):713–9. 

13. Booth FW, Roberts CK, Laye MJ. Lack of exercise is a major cause of chronic diseases. Compr Physiol. 2012;2(2):1143–211. 

14. Jamil AS, Alalaf SK, Al-Tawil NG, Al-Shawaf T. A case–control observational study of insulin resistance and metabolic syndrome among the four phenotypes of polycystic ovary syndrome based on Rotterdam criteria. Reprod Health. 2015;12(1):1–9. 15. Toprak S, Yönem A, Çakır B, Güler S, Azal Ö, Özata M, et al. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Horm Res Paediatr. 2001;55(2):65–70.